Orally Disintegrating Tablets, ODTs

VIÊN NÉN RÃ NHANH

1    Các khái niệm cơ bản

Dạng viên rã nhanh xuất hiện trên thị trường với nhiều tên gọi như: viên nén rã nhanh (rapidly disintegrating tablets, RDTs), viên nén rã uống (orally disintegrating tablets, ODTs), viên phân tán nhanh (fast dispersible tablets, FDTs), viên hòa tan nhanh (rapid dissolve, fast dissolving tablets, FDTs), viên tan chảy nhanh (rapid melt, repimelt, fast-melting tablets, FMTs), viên hòa tan trong miệng (mouth dissolving tablets, MDTs), viên tan chảy trong miệng (melt-in-mouth tablets), viên nén trần tan nhanh trong miệng (fast orodispersible tablets),…Có một số khái niệm như sau:

Theo Dược điển Châu Âu (EP 4.1, năm 2002), viên nén rã (Orally disintegrating tablets) là dạng bào chế rắn phân liều, có thể tan hay rã nhanh chóng trong miệng mà không cần uống nước.

Figure: ODTs

Theo quyển Modern Pharmaceutics (2002), khái niệm viên nén rã nhanh (Rapidly disintegrating tablets) là viên nén hoặc hòa tan nhanh khi đặt vào miệng hoặc cho vào ly nước trước khi sử dụng, cung cấp cho người dùng một dạng bào chế dễ nuốt và dễ vận chuyển.

Theo tài liệu Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets của FDA (Food and Drug Administration), khái niệm về dạng viên nén rã uống (Orally disintegrating tablets) là dạng bào chế rắn có chứa hoạt chất rã nhanh trong miệng, thường trong vòng vài giây khi đặt lên lưỡi. Thời gian rã in vitro ≤ 30 giây khi thử bằng phương pháp thử độ rã quy định trong Dược điển Mỹ.

      Ưu điểm của dạng bào chế

Thích hợp với bệnh nhân khó nuốt, đặc biệt thích hợp với người già và trẻ em, bệnh nhân tâm thần, bệnh nhân bị ói dai dẳng. Tăng sinh khả dụng nhờ hấp thu nhanh qua miệng, hầu, thực quản. Thuận tiện và tập thói quen dùng thuốc cho bệnh nhân dễ dàng. Cho phép can thiệp trị liệu thuốc nhanh, tránh được cơ chế qua gan lần đầu. Thích hợp với khách du lịch và những người bận rộn khi thiếu hay quên đem theo nước

       Kỹ thuật bào chế và phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm

Các kỹ thuận bào chế

Các kỹ thuật như đông khô (freeze-drying, lyophilization), phun sương (spray drying), đổ khuôn (molding, moulding), dập thẳng (direct compression), xát hạt  ướt (wet granulation), thăng hoa (sublimation), vacuum drying (chân không) Ngoài ra, còn có một số kỹ thuật điều chế khác như: dập viên cải tiến (conventional tablet processes with modifications), tạo công thức như tơ (floss formation). Trong đó 3 kỹ thuật được sử dụng nhiều nhất là dập viên, đổ khuôn và đông khô với phương pháp dập viên được ưa chuộng nhiều hơn:

Phương pháp dập viên: Phương pháp này cho viên đạt độ cứng, không bị vỡ vụn, dễ cầm tay nhưng lại thiếu tính chất rã nhanh trong khoang miệng, do đó thời gian rã của viên thường cao hơn so với các phương pháp khác. Trong các phương pháp dập viên, phương pháp dập thẳng thuận tiện và tiết kiệm chi phí nhất, sử dụng trang thiết bị thông thường, các tá dược thông thường và quy trình điều chế đơn giản,…

Phương pháp đông khô: Phương pháp đông khô là quá trình nước bị loại ra khỏi sản phẩm bằng cách thăng hoa trong quá trình đông khô. Tuy nhiên, phương pháp này tốn kém, đòi hỏi trang thiết bị về điều chế, đóng gói và thời gian tiến hành thường dài hơn các kỹ thuật khác.

Phương pháp đổ khuôn: Phương pháp đổ khuôn sử dụng các tá dược tan trong nước để viên rã và hòa tan nhanh, hoàn toàn. Trong phương pháp này, hỗn hợp bột sau khi được làm ẩm bằng dung môi thân nước được đổ vào khuôn để tạo viên dưới áp lực nén thấp hơn so với phương pháp dập viên. Sau đó, loại bỏ dung môi bằng áp suất chân không. Các viên làm bằng phương pháp đổ khuôn thường mềm, có cấu trúc xốp, giúp viên hòa tan dễ dàng nhưng rất dễ bị vỡ trong quá trình vận chuyển và khi mở vĩ ra sử dụng.

Tá dược dùng trong viên nén rã nhanh:

Tá dược siêu rã: Các nhóm tá dược siêu rã thường được sử dụng như: nhóm tinh bột biến tính (modified starch), nhóm polyvinylpyrrolidon liên kết chéo (cross-linked polyvinylpyrrolidon), nhóm cellulose biến tính (modified cellulose) hay cellulose liên kết chéo (cross-linked cellulose). Một số tá dược siêu rã phổ biến như: 

Natri starch glycolat (Explotab, Glycoys, Primojel, Tablo, Vivasta P,…): có dạng bột màu trắng, không màu, không mùi, với 100% các hạt có kích thước < 106 mm với kích thước hạt trung bình từ 35-55 mm (Explotab).

Natri croscarmellose (Ac-Di-Sol, Explocel, Solutab, Vivasol, Pharmacel XL,…): có dạng bột màu trắng, không mùi. Cỡ hạt thay đổi như với Ac-Di-Sol không có nhiều hơn 2% các hạt có kích thước 73,7 mm và các hạt 44,5 mm không được nhiều hơn 10%, với Pharmacel có hơn 90% các hạt phải có kích thước  nhỏ hơn 45 mm và các hạt nhỏ hơn 100 mm phải nhiều hơn 98%...

Crospovidon (Kollidon CL, Polyplasdon XL, PVPP,…): có dạng bột màu trắng, không màu, không mùi và hút  ẩm. Kích thước hạt nhỏ hơn 400 mm (đối với Polyplasdon XL), khoảng 50% các hạt có kích cỡ lớn hơn 50 mm và tối đa khoảng 3% các hạt lớn hơn 250 mm (đối với Kollidon CL)…

Tá dược độn dập thẳng: Trong thực tế, hay sử dụng tá dược kết hợp với các chế phẩm trên thị trường như: Cellactose (Meggle): 75% lactose monohydrat, 25% cellulose dạng bột; Microcellac (Meggle): 75% lactose monohydrat, 25% cellulose vi tinh thể; Starlac (Meggle): 85% lactose monohydrat và 15% tinh bột bắp; Ludipress: 93,4% lactose monohydrat, 3,2% polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30) và 3,4% crospovidon (Kollidon CL); Pharmatose DCL 40: 95% b-lactose, 5% lactilol khan,…Ngoài ra, các tá dược sau cũng  được sử dụng như : dicalciphosphat, tricalciphosphat, lactose DC (Pharmatose DCL 14, 21), cellulose vi tinh thể (Microcrystallin cellulose, Avicel pH), hydroxy propyl cellulose (HPC),…

Tá dược tạo mùi, vị: Các mùi hay sử dụng là cam, dâu, bạc hà,…Hay dùng các chất tạo vị ngọt như saccharose, saccharin, aspartam, kali acesulfame, xylitol…hoặc chất tạo vị chua ngọt như acid citric, tartric… 

Chỉ tiêu kiểm nghiệm:

Hiện nay, trong các Dược  điển chưa thấy có chuyên luận nào cho dạng viên nén rã nhanh, ngoại trừ chuyên luận kiểm nghiệm cho viên rã uống Ondansetron (Ondansetron Orally disintegrating tablet) được quy định trong USP 30.

Chỉ tiêu kiểm nghiệm trong quá trình bào chế:

-        Chỉ tiêu đặc trưng là thời gian rã invitro được xác định thông qua thời gian rã (disintegrating time) và thời gian làm ướt (wetting time) của viên. Ngoài ra, có thể xác định thời gian rã in vitro như cách tiến hành xác định chỉ tiêu độ rã trong viên nén được quy định trong các dược điển hoặc bằng thiết bị thử cải tiến (texture analyser),…

-        Thời gian rã của viên (Disintegrating Time): nguyên tắc chung là xác định thời gian viên rã ra thành từng mảnh nhỏ trong môi trường thử nghiệm. Dụng cụ dùng cho thử nghiệm có thể là đĩa petri hoặc ống nghiệm. Có thể sử dụng dung dịch màu để dễ quan sát.

-        Thời gian làm ướt của viên (Wetting Time): nguyên tắc chung là đặt viên vào môi trường thử nghiệm, xác định thời gian môi trường thử thấm ướt hoàn toàn bề mặt viên. Dụng cụ dùng cho thử nghiệm là đĩa petri. Có thể sử dụng dung dịch màu để dễ quan sát.

-        Thời gian rã in vivo của viên: là yếu tố được quan tâm hàng đầu. Thời gian để được xem là rã nhanh của viên khi đặt viên vào miệng vẫn chưa được quy định cụ thể. Theo tài liệu Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets của FDA, viên rã nhanh nên có thời gian rã trong vòng vài giây (thấp hơn 30 giây) hay các tài liệu khác cho biết các chế phẩm viên rã nhanh có thời gian rã là dưới 1 phút (10 - 50 giây)…Cách xác  định thời gian rã  in vivo của viên  được tiến hành trên người tình nguyện. Nguyên tắc chung của thử nghiệm vẫn là  đặt viên vào miệng, có thể khép miệng lại hoặc không, không được ngậm hoặc nhai viên thuốc, thời gian rã được xác định là thời gian viên rã hoàn toàn thành từng mảnh nhỏ.

Kiểm nghiệm thành phẩm

Dựa trên chuyên luận của chế phẩm Ondansetron được quy định trong USP 30, các chỉ tiêu kiểm nghiệm cho viên nén rã nhanh gồm:

-        Độ rã: Nguyên tắc thử là thử mỗi lần một viên, cho viên vào giỏ mang mẫu thử có chứa môi trường thử, độ rã được xác định là thời gian để viên rã hoàn toàn thành các hạt nhỏ. Có thể xác định được cỡ hạt của viên sau khi rã bằng cách cho qua các rây với cỡ rây từ 50-200 mm. Yêu cầu độ rã của viên nén rã nhanh khi thử theo phương pháp này là thời gian rã không được quá 10 giây. Thiết bị là máy thử độ tan rã của viên hoặc thiết bị được cải tiến (texture analyser). Môi trường thử là nước cất hoặc môi trường có pH 5,8 (tương tự dịch nước bọt) gồm NaCl (0,4 g/L), KCl (0,4 g/L), CaCl₂.2H2O (0,8 g/L), NaH₂PO₄.2H2O (0,78 g/L), NaS.9H₂O (0,005 g/L), urea (1 g/L). Lượng môi trường: 800-900 ml. Nhiệt độ thử: 37 ± 2⁰C.

-        Độ hòa tan:  Độ hòa tan là một chỉ tiêu quan trọng đối với hầu hết các thuốc. Đặc biệt đối với viên nén rã nhanh, do viên có thời gian rã quá nhanh, nên để đảm bảo thuốc được hòa tan và hấp thu nhanh, tăng sinh khả dụng so với viên nén thường, thử nghiệm độ hòa tan là hết sức cần thiết. Chưa có chuyên luận riêng về thử nghiệm độ hòa tan cho viên nén rã nhanh. Theo các tài liệu, thường thử theo chuyên luận thử độ hòa tan quy định trong USP với điều kiện thử nghiệm độ hòa tan dành cho dạng viên nén rã nhanh như sau:

+ Thiết bị: do thời gian viên rã rất nhanh nên bộ dụng cụ mái chèo (cánh khuấy) là thích hợp và thường được lựa chọn nhất. Tốc độ 50-100 vòng/ phút.

+ Môi trường thường  được khảo sát nhất là môi trường acid hydroclorid 0,1N (pH 1,2). Tuy nhiên, còn có môi trường thử là pH 4,5 và 6,8 cũng được sử dụng. Các thời điểm để kiểm ĐHT thông thường bao gồm: 5, 10, 15, 20 phút.

-        Thử nghiệm hấp thu in vivo của thuốc trong khoang miệng: Tiến hành thử nghiệm trên 10 người tình nguyện khỏe mạnh, độ tuổi từ 21-25 tuổi. Đặt viên vào miệng, trên lưỡi, giữ cho đến viên rã hoàn toàn. Sau đó, mỗi người súc miệng với một lượng nước vừa đủ, lượng nước này được đem đi định lượng để xác định hàm lượng phần trăm hoạt chất được lưu lại trong khoang miệng. Từ đó, lấy hàm lượng hoạt chất ban đầu có trong mỗi viên trừ cho lượng hoạt chất lưu lại trong khoang miệng, sẽ xác định lượng hoạt chất đã được hấp thu qua màng nhầy trong khoang miệng.

      Độ ổn định và tuổi thọ

Dạng viên nén rã nhanh là dạng bào chế chịu ảnh hưởng rất lớn của điều kiện độ ẩm và nhiệt độ môi trường, giống như dạng viên sủi bọt, chính vì vậy không thể tiến hành phương pháp lão hóa cấp tốc đối với dạng viên này mà chỉ có thể áp dụng phương pháp theo dõi thực tế, xác định tuổi thọ thực của thuốc.

Trong quá trình bảo quản, thuốc chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, oxy, acid, base, áp suất,…dẫn  đến sự thay  đổi về cảm quan, chỉ tiêu lý, hóa,..Do đó việc nghiên cứu độ ổn định để có thể xác định tuổi thọ của thuốc là việc làm cần thiết.

Tuổi thọ là khoảng thời gian mà thuốc còn đạt tiêu chuẩn sau khi được sản xuất (hoạt tính ≥ 90% hay 95%).

Độ ổn định có thể được theo dõi thông qua sự giảm hàm lượng hoạt chất (%) theo thời gian hay sự thay đổi các chỉ tiêu kiểm nghiệm của sản phẩm.

Các phương pháp như phương pháp dài hạn, theo dõi thực tế để xác định tuổi thọ thực của sản phẩm hay phương pháp cấp tốc xác định tuổi thọ ước tính dựa theo nguyên lý van’t Hoff (thay đổi 1 nhiệt độ, cố định độ ẩm) hay nguyên lý Arrhenius (thay đổi ít nhất 2 nhiệt độ, cố định độ ẩm) tùy theo điều kiện bảo quản.

Phương pháp dài hạn:

Số lô thử nghiệm: 3 lô.

Số lần đo mẫu: ≥ 2 lần.

Điều kiện bảo quản: nhiệt độ 25 ± 2⁰C và độ ẩm 60 ± 5%.

Thời gian theo dõi: 3, 6, 9, 12, 18, 24 và 36 tháng.

Xác định tuổi thọ (t₉₀ hay t₉₅): thực nghiệm.

Phương pháp cấp tốc:

Số lô thử nghiệm: 3 lô.

Số lần đo mẫu: ≥ 2 lần.

Điều kiện bảo quản: nhiệt độ > 25⁰C và độ ẩm 75 ± 5%.

Thời gian theo dõi: 1, 2, 3, 4, 5 và 6 tháng.

Xác định tuổi thọ (t₉₀ hay t₉₅): thực nghiệm.

      Sinh khả dụng và tương đương sinh học

Tính sinh khả dụng là khái niệm cho biết mức độ và tốc độ hấp thu nguyên vẹn dược chất vào vòng tuần hoàn chung sau khi sử dụng dạng thuốc chứa hoạt chất đó. Tính sinh khả dụng được xác định dựa trên các thông số dược động học: AUC (diện tích dưới đường cong) là số lượng toàn bộ thuốc được hấp thu vào hệ tuần hoàn, Cmax: nồng độ tối đa đạt được sau khi đưa một liều thuốc vào cơ thể và tmax: thời gian để đạt đến nồng độ thuốc tối đa.

Tương đương sinh học là khái niệm cho biết hai công thức giống nhau về đặc điểm bào chế và có tính sinh khả dụng không khác nhau.

Tương đương in vitro: thử nghiệm độ hòa tan.

Tương đương in vivo: so sánh tính sinh khả dụng trên người, đặc điểm dược lực và kết quả lâm sàng. Thường áp dụng mô hình nghiên cứu chéo, ngẫu nhiên, đơn liều, hai giai đoạn, hai trình tự. Giữa hai giai đoạn có một thời gian để thuốc thải trừ hết khỏi cơ thể. Cỡ mẫu dùng trong nghiên cứu thường là 10-15 hoặc 12-18 mẫu.Với độ tin cậy 90% và khoảng tương  đương hay dùng là 80-125%. Thuốc  đối chiếu được chọn phải là thuốc  đã  được  đăng ký lưu hành,  được nghiên cứu lâm sàng, dược động học,…Thuốc thử dùng trong nghiên cứu phải được sản xuất từ cỡ lô ít nhất bằng 1/10 cỡ lô sản xuất hay 100000 đơn vị. Thuốc thử được so sánh với thuốc đối chiếu và nên tương đương về tốc độ hòa tan in vitro. Trắc nghiệm Student được sử dụng trong khảo sát các yếu tố ảnh hưởng như: hiệu ứng carry-over, ảnh hưởng của thuốc (không có hiệu ứng carry-over), ảnh hưởng của thuốc (có hiệu ứng carry-over), của giai đoạn thử nghiệm,…Phân tích phương sai được sử dụng trong khảo sát các yếu tố ảnh hưởng như ảnh hưởng của yếu tố thuốc, yếu tố carry-over, yếu tố tương tác,…Đánh giá tương đương sinh học bằng cách áp dụng trắc nghiệm một bên kép (TOST: two-sided test).

Nguồn tham khảo: Tổng hợp từ nhiều nguồn (..)